【第63話】
SURPASS-CVOTの結果を深読みする

チルゼパチドの圧勝を、誰もが信じて疑わなかった。いま、何かと話題のチルゼパチド（マンジャロⓇ）と既存のGLP-1受容体作動薬デュラグルチド（トルリシティⓇ）の心血管イベント抑制における比較試験が行われ、意外な結果が報告された。マンジャロⓇの優れた血糖降下作用と体重減少作用は、SURPASS J-monoの結果からも明らかであり（Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10:623-633）、実臨床でも我々はそれを実感している。このことから、今までのGLP-1受容体作動薬以上に、心血管イベント抑制作用が得られる可能が大いに期待される中、SURPASS-CVOTが発表された（N Engl J Med. 2025;393:2409-20）。40歳以上の2型糖尿病と動脈硬化性心血管疾患のある人を、約6,500例ずつSGLT2阻害薬の使用と国籍に準じて2群に割り付け、マンジャロⓇ15mg/週とトルリシティⓇ1.5mg/週を投薬し、平均4年間追跡した。主要評価項目である心血管死、心筋梗塞、脳梗塞の複合エンドポイントはマンジャロⓇ群12.2％、トルリシティⓇ群13.1％であり、マンジャロⓇはトルリシティⓇに対して非劣性であったが、優越性を示すことが出来なかった（P＝0.09）。さらに、HbA1cの低下と体重の減少はマンジャロⓇ群で大きかった。この結果をどう解釈するべきであろうか。L社に好意的で、マンジャロⓇが好きな人は“他のGLP-1受容体作動薬と同等の血管保護作用があって、さらに血糖降下作用と体重減少作用が得られるんだ”と前向きに捉えるかもしれないが、同社に批判的でマンジャロⓇがあまり好きではない人は“血糖や体重はさらに下げるのに、心血管イベントは同程度しか抑制出来ないんだ”と揶揄するであろう。私的には両方とも正しいが、両方とくに後者の意見は浅はかであると考える。そもそも、マンジャロⓇは糖尿病治療薬である。糖尿病治療の目標は血糖管理をして合併症を抑制して寿命やQOLを護ることにある。そして糖尿病の合併症は心血管イベントや動脈硬化性疾患だけではない。昨今の“心血管イベント抑制したもん勝ち”的な糖尿病治療薬の解釈は度が過ぎている気がする。Fantastic FourとかFour Pillarsなんて昔のDeadly Quartetみたいな安易な呼び方はしないで、一つ一つの薬剤の特性を吟味して頂きたい。SURPASS-CVOTの結果から、細小血管合併症抑制の点ではHbA1cをより下げているマンジャロⓇの方が勝っていると言える。事実、腎保護作用についてはマンジャロⓇの方が有意に優れていることが、SURPASS-CVOTのサブ解析で報告されている（Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14:544-557）。REWINDの結果で（第50話参照）トルリシティⓇがプラセボよりも心血管イベントを有意に抑制していることから、SURPASS-CVOTにもプラセボ群があったならば、マンジャロⓇもそれよりは心血管イベントを抑制している可能性は三段論法で辛うじて成立する。
では、今回のSURPASS-CVOTの結果をどう解釈するべきであろうか。ここで一つ“GLP-1関連薬の心血管イベント抑制作用は血管のGLP-1受容体に対する直接作用によるものだ”という大胆な仮説を立ててみたい（第50話参照）。SURPASS-CVOTはマンジャロⓇ15㎎とトルリシティⓇ1.5㎎が、心血管イベント抑制が同等であったことを示した。HEK293細胞という線維芽細胞を用いたin vitroの実験結果で、チルゼパチドはGIP受容体にはネイティブのGIPと同等に作用するが、GLP-1受容体に対して結合能はネイティブのGLP-1の約５分の１で、細胞内cAMP濃度の上昇作用は約10分の1であった（Cardiovasc Diabetol. 2022;21:169）。この計算を単純にSURPASS-CVOTに当てはめると、マンジャロⓇ15㎎/週によってもたらされるGLP-1受容体作動薬としての作用は10分の1の1.5mg/週となりトルリシティⓇと同等であり、このため心血管イベント抑制も同等であったと言えるのではないか。そして、マンジャロⓇのGIP受容体作動薬としての作用はこの期間における心血管イベント抑制には寄与出来ず、主に血糖や体重を下げることで他の合併症や併存疾患の発症進展抑制に寄与している可能性がある。そしてこの血糖降下作用や体重減少作用はもっと長い期間での心血管イベント抑制に寄与している可能性がある。事実、SURPASS-CVOTの結果でも後半200週以降、有意ではないが、微妙にマンジャロⓇで心血管イベントが抑制される傾向にある。これをあと倍の500週（約10年）まで追いかけると、有意差がついていたのかもしれない。ここで、糖尿病の心血管イベント抑制の大権現ともいえるビックデータであるUKPDSを振り返ってみよう。強化血糖コントロールが心血管イベントを抑制するLegacy effectが現れるまでに10年かかっている（N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589）。すなわち、SURPASS-CVOTで得られたマンジャロⓇの血糖降下と体重減少がトルリシティⓇを上回って心血管イベントを抑制するのは10年後といえる。私の考えを図にまとめてみた。マンジャロⓇはGLP-1作用によって直接的（短期的）血管保護作用をもたらすと同時に、GIP作用とGLP-1作用の優れた血糖降下と体重減少で長期的にも血管保護を惹起していると言える。この話をL社の講演会で語れないのが虚しい、、、。
このGLP-1直接血管保護説を裏付けるもう一つの事象がある。第50話の表を見て頂きたい。GLP-1受容体が有意に心血管イベントを抑制しているリラグルチド、注射セマグルチド、デュラグルチドは皮下に注射することで薬剤の末梢血中濃度を長時間上げられる薬剤である。それに対してリキシセナチドは作用時間が極端に短過ぎ、経口セマグルチドは内服なので門脈から肝臓を経て末梢血中に流出する薬剤量が少ない。つまり、GLP-1受容体作動薬で心血管イベントを抑制するためには、末梢血中の薬剤濃度を長時間上昇させ、血管壁のGLP-1受容体をGLP-1受容体作動薬に長時間暴露させる必要があるのではないか。我々が行ってきたGLP-1の血管保護を示した基礎研究は、浸透圧ポンプを皮下に埋め込んで、常時GLP-1受容体作動薬が皮下投与されている状態を作っている（J Atheroscler Thromb. 2019;26:183-197, Biochem Biophys Res Commun. 2011;405:79-84, Diabetes. 2010;59:1030-1037）。 サイエンスを“上がった、下がった”とか“有意差、非劣性”だけで片付けないで頂きたい。

【残心（ざんしん）】日本の武道および芸道において用いられる言葉。残身や残芯と書くこともある。文字通り解釈すると、心が途切れないという意味。意識すること、とくに技を終えた後、力を緩めたりくつろいでいながらも注意を払っている状態を示す。また技と同時に終わって忘れてしまうのではなく、余韻を残すといった日本の美学や禅と関連する概念でもある。(Wikipediaより一部抜粋・転載)

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【第63話】SURPASS-CVOTの結果を深読みする
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