【第37話】
経口GLP-1受容体作動薬

よもやよもやの薬の登場だ。ペプチドを経口投与できる時代が来るとは、誰が予想したであろうか。河盛隆造先生がトロント大学を訪れた際、チャールズ・ベスト先生に“日本ではどんな研究をしていたか？”と尋ねられ、“経口インスリン療法の研究をしていました（Diabetes 1975;24(11):971-6）”と答えたら、“貴重なインスリンを無駄遣いするな！”と烈火のごとく怒られたそうだが、いまこれが現実のものとなった。経口GLP-1受容体作動薬であるセマグルチド（リベルサスⓇ）は、世界初の経口ペプチド製剤であり、注射薬のGLP-1受容体作動薬セマグルチド（オゼンピックⓇ）と同じペプチドが経口投与されることによっても、血糖降下作用を惹起できる。通常、経口摂取されたタンパク質やペプチドは、胃酸によって立体構造が破壊され、消化酵素のプロテアーゼやペプチダーゼによって分解されてアミノ酸の状態で吸収されるが、リベルサスⓇは早朝空腹時に内服すると、SNACという物質の作用で、胃壁から吸収される。初めて聞いたときは“眉唾ではないか？”とか“胃壁の傷害が出るのではないか？”といった心配があったが、発売から1年が経過しても重篤な有害事象がなく、有効かつ安全に使われている。
本剤において、私が非常に興味深かったのは、セマグルチドが門脈内を通過するかどうかという点だ。皮下注射されたインスリンは、門脈を通らず血中の糖を筋肉や脂肪細胞といった末梢組織に吸収させることで血糖値を下げる。同様に、皮下注射されたGLP-1受容体作動薬も門脈を通らず作用しているはずである。

しかし、経口投与されたセマグルチドは門脈内のGLP-1作用を高めている。事実、図のようなカテーテルのシステムを犬に用いた実験結果によると、セマグルチドが胃で吸収され、脾静脈と門脈を通過することが確認されている（Sci Transl Med. 2018;10(467)eaar7047）。リベルサスⓇは世界初の経口GLP-1受容体作動薬であるとともに、世界初の門脈内で著明にGLP-1作用を高められる経口血糖降下薬とも言える。何故そんなに門脈内にこだわるのか。実は、あまり注目されていないが門脈内にもGLP-1受容体が発現しており、食欲抑制やインスリン分泌のセンサーとして脳と精密な回路を形成していることが分かっている。そして、門脈におけるGLP-1作用の減弱が2型糖尿病の病態に一つであることが、福岡で行われたライジングスターの会にゲストで御参加頂いたHorowitz先生らのグループから報告されている（Diabetes 2021;70:99-110）。リベルサスは経口薬だから使いやすいGLP-1受容体作動薬だけではないことがご理解いただけるだろう。

リベルサスを用いたPIONEER試験をまとめた最近の報告で、非常に興味深いデータを見つけた（Cell Rep Med. 2021;2(9):100387）。女性の方が、体重減少作用が高いのだ。

このデータを見た時、私は二つのことを思い出した。一つは私の学生時代、順天堂大学の新井康允教授（現名誉教授）が脳の性差の中で食事に対する満足感にも差があり、女性は甘味に対する満足度のセンシングが男性に比べて高いと言われていたこと。もう一つはニューロン特異的インスリン受容体欠損マウスでは、メスの方が表現型は強く出ていたことだ（Science 2000;289(5487):2122-5）。経口GLP-1受容体作動薬は、門脈内のGLP-1センサーの謎を介して、人類最大の謎の一つである、男性脳と女性脳の違いをも解明してくれるのかもしれない。そして、経口インスリンの発売に繋がる可能性も示唆してくれている（糖尿病．2018:61(12):818-21）。

現在臨床応用されているGLP-1受容体作動薬の一覧を示した（糖尿病ケア 2021秋季増刊:62-66）。こうゆう状況になると“注射のGLP-1受容体作動薬と経口薬のGLP-1受容体作動薬はどちらがいいですか？”という愚問を聞いてくる人がいる。この質問をバスケットボールに置き換えると“八村塁選手と富樫勇樹選手はどっちが良い選手ですか？”というのと同じ質問である。どちらも良い選手だが、役割が違う。経口セマグルチドは、早朝空腹時に少量の水で内服し30分間待たなくてはならない。“週に1回時間を問わず皮下注射するお薬と、朝空腹時に飲んで30分待つお薬とどちらがいいですか？”と患者さんに問いかけることで、患者さんの価値観や生活様式が垣間見れる答えが得られることもある。また、“30分間何しましょうか？”というディカッションをするのも面白い。ニュースを見たり、新聞を読んだり、家族と会話をすることで、新しい発見をして頂くのはいかがか。勿論、糖キングや二田哲博クリニックのホームページを見ることで、糖尿病の勉強をして頂いても良い。ただ“30分間飲食しないでくださいね”と言ったのでは、朝食抜きの悪習慣を作ってしまうことも危惧される。30分間の利用法を提案するところまでが糖尿病診療である。新しい薬が新しい診療の在り方も教えてくれる可能性がある。

【残心（ざんしん）】日本の武道および芸道において用いられる言葉。残身や残芯と書くこともある。文字通り解釈すると、心が途切れないという意味。意識すること、とくに技を終えた後、力を緩めたりくつろいでいながらも注意を払っている状態を示す。また技と同時に終わって忘れてしまうのではなく、余韻を残すといった日本の美学や禅と関連する概念でもある。(Wikipediaより一部抜粋・転載)

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【第23話】ミトコンドリア・ルネッサンス
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【第25話】運動療法温故知新
【第26話】糖尿病アドボカシー
【第27話】GLP-1の真の目的は何か
【第28話】糖尿病連携手帳　第4版
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【第30話】糖尿病という病名は変更するべきか
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【第36話】血糖値と血糖変動のアキュラシー
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