【第22話】
低血糖の背景に、、、

低血糖は良い血糖コントロールの裏返しだ。我々が若いころにはそう教わったものだ。いまでは時代錯誤なこんな発言も、当時は当たり前のように教えられていた。そして我々は患者さんに"低血糖になったんですね、良かったですね、よく治療されている証拠ですね"と誇らしげに伝えていた。今考えたらあの時、患者さんの思いは複雑だったであろう。医療従事者の読者の方で、低血糖になった経験がある方はおられるだろうか。私は以前、後輩の研究の被検者としてグルコースクランプの実験台になった時に遷延性の低血糖を経験している。自分の体が自分のものではないような、不思議というか不愉快な気分であった。あんな気分の時に"良かったですね"と言われたら、さぞかし不快であろう。しかし今は時代が違う。ACCORDという歴史に残る素晴らしい研究結果のお陰で（N Engl J Med 2008 Jun 12;358(24):2545-59）、低血糖は心血管イベントや心血管死の独立した危険因子であることが判明し、避けるべき有害事象となった。低血糖は交感神経の活性化を介し、血管の攣縮や心拍数の増大を生むのみばかりか、内皮機能障害や血管炎症、血栓傾向を高めることで、直接的に心血管イベントを増やしている。

重症低血糖は英語でSevere Hypoglycemic Events（SHE）と呼ばれているので、"SHE is dangerous!"と覚えられる。交感神経の活性化に伴う動脈硬化悪化の詳細な分子メカニズムを、順天堂大学の三田智也先生らが詳細な研究をされている（Diabetologia 2011 Jul;54(7):1921-9）。低血糖にならないように血糖コントロールすることは、心血管イベントを避けながら血糖コントロールをすることになり、剣道で例えるならば"自分は打てるが相手は打てない間合いをつくる"と言いかえられるであろう。低血糖は高齢者の認知機能悪化も促進し、転倒→骨折→寝たきりにも繋がることから、特に高齢者で注意が必要であり、高齢者の治療目標が別途定められている。

しかし、ここで一点見落としてはいけない事実がある。ACCORDの論文中、ABSTRUCT（要約）の中のRESULTS（結果）の最後の行に"強化療法群では10㎏以上体重増加した者が多かった"と書かれていることだ。低血糖と体重増加は一元的に考えてよいのか、また低血糖だけが悪なのか。インスリノーマというインスリンを過剰に産生する腫瘍性の病気がある。突然低血糖で倒れるので、かつては精神疾患と誤解されていた。私も何例かのインスリノーマの患者さんを診察したことがあるが、ほとんどが肥満している。インスリンの過剰産生のよる低血糖から逃れようとするため、生体防御的に過食になり肥満に陥るのだ。この"インスリノーマ→肥満"の理論をACCORDに適応すると、低血糖を解除もしくは避けるために過食になり、体重が増加したことも予後を悪化させた原因ではないか。さらに、GLP-1受容体作動薬リラグルチドが心血管イベントを抑制することを華々しく報告したLEADERⓇにおいても、対照群では圧倒的にインスリンやスルホニル尿素薬が多く使われ、低血糖が多く体重も高かった（第13話参照）。すなわちLEADERⓇで示されたのはGLP-1の血管保護作用ではなく、GLP-1を使わないためにインスリンやスルホニル尿素薬で血糖を下げに行ったために低血糖が増え、それを予防しようと過食になり、体重も増えたことが心血管イベントを悪化させた可能性も考えられる。

となると、第13話に述べたリラグルチドの前立腺癌抑制作用はGLP-1が良かったのではなく、インスリンやスルホニル尿素薬が悪かったのかもしれない。そう言えば、前立腺癌が著明に悪化したインスリノーマの患者さんを診たことがある。果たして真実はいかに、、、。後日再度検証したい。 最後に、最近報告されたわが国の糖尿病診療の英知を集結した世界に誇る臨床研究"J-DOiT3"においても、3番目に多かった癌が前立腺癌であったことを付け加えておきたい（Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):95）。前立腺癌は糖尿病患者のメジャーな癌といえる。

【残心（ざんしん）】日本の武道および芸道において用いられる言葉。残身や残芯と書くこともある。文字通り解釈すると、心が途切れないという意味。意識すること、とくに技を終えた後、力を緩めたりくつろいでいながらも注意を払っている状態を示す。また技と同時に終わって忘れてしまうのではなく、余韻を残すといった日本の美学や禅と関連する概念でもある。(Wikipediaより一部抜粋・転載)

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【第21話】大規模臨床試験の影の仕事人
【第22話】低血糖の背景に、、、
【第23話】ミトコンドリア・ルネッサンス
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【第25話】運動療法温故知新
【第26話】糖尿病アドボカシー
【第27話】GLP-1の真の目的は何か
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