【第52話】
Dear　ケレンディア

２型糖尿病を合併する慢性腎臓病のための薬が臨床応用された。フィネレノン（ケレンディア®）という。近年矢継ぎ早に新規糖尿病治療薬が臨床応用されてきたが、合併症のための薬は久しぶりである。はたしてどのような薬剤で、どれだけの臨床的効果が期待できるのであろうか。
販売元のバイエル薬品は非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬と銘打っているが、この表現がケレンディアの立ち位置を分かりにくくしている。糖尿病性腎症や種々の血管病変を悪化させるミネラルコルチコイド受容体（MR）の活性化を抑制することがケレンディアの血管保護のメカニズムだが、開発の経緯は我々がよく知っているニフェジピン（アダラート®）に端を発している。ニフェジピンをはじめとしたジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗薬が、MRの活性を部分的に阻害していることは内分泌内科の間ではよく知られているコモンセンスだ（Hypertension. 2008;51:742-748）。そのため手術で治療できない原発性アルドステロン症の降圧薬の一つとしてよく選択される。このニフェジピンのMR阻害活性を高め、選択性をさらに高めた薬がケレンディアである（Chem Med Chem. 2012;7:1385-1403）。内分泌を専門とする我々は、ニフェジピンのMR拮抗作用をメカニズム的に好む傾向にある。なので、もし私がバイエル薬品の社員だったら、“非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬”などと回りくどい言い方をするのではなく“パワーアップしたアダラートCRから降圧作用を引いたものです”と言って宣伝するであろう。FIDELIO-DKD（N Engl J Med. 2020;383(23):2219-2229）という研究結果を基に、糖尿病性腎症もしくはDKD（Diabetic Kidney Disease）の適応を取得したケレンディアは、2024年の糖尿病診療ガイドで推奨グレードBと唯一薬剤名を挙げて記載されている。腎臓を護るために血糖管理は重要だ。しかし、血糖管理に加えて備えられることがあるのなら、備えておく方がよいだろう。

実はケレンディアが発売されたばかりの頃、私はこの薬剤をあまり重要視していなかった。糖尿病専門医として、糖尿病治療薬のBeyondな作用を研究してきた一人として“GLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬があればよかろうもん！”と高を括っていていたのだ。しかし、FIGARO-DKDという研究でSGLT2阻害薬とケレンディアを併用した方が、心血管イベントが有意に抑制されるというデータをみて愕然とした（N Engl J Med. 2021;385(24):2252-2263）。SGLT2阻害薬を過信していた我々糖尿病医は、ケレンディアとSGLT2阻害薬の併用によってその盲点を見出し、更なる血管を護るためのダイアベティス・ケアが遂行できる可能性があるのではないか。そして、その答えはなんと過去の我々の論文にあった。SGLT2阻害薬が発売された当初、福岡西部の先生方と共同で行ったFUSIONという研究で、なんとSGLT2阻害薬が血中アルドステロン濃度を有意に上昇させていたのだ。

すなわち、今まで我々が見ていたSGLT2阻害薬の腎保護作用や血管保護作用は、アルドステロン濃度の上昇に伴うMR活性化を差し引いた結果を見ていたに過ぎず、SGLT2阻害薬にケレンディアを併用すると、SGLT2阻害薬のMR活性化をブロックしながらSGLT2阻害薬の良い作用を引き出せることになる。

FUSIONにおいて、我々がアルドステロン濃度を測っていたのは奇跡もしくはケレンディアの登場を予知していたような超能力とも言える。測定しようと言い出したのは、当時の福岡大学医学部内分泌・糖尿病内科教授　柳瀬敏彦先生だ。私はレプチンやアディポネクチンは変化する可能性があると思い興味を持っていたが、アルドステロンは変化すると思っていなかったし、変化したところで臨床的意義があるのだろうかと正直思っていた。それが６年後、FIGALO-DKDのSGLT2阻害薬とケレンディアの相乗効果を説明することになるとは夢にも思わなかった。やはり、柳瀬先生は偉大だ。
ケレンディアに私から贈る言葉あるとすれば“キネダック®（エパルレスッタト）の二の舞にならないでくれ！”ということだ。もう忘れ去られた感があるが、キネダックという糖尿病性神経障害の素晴らしい薬があり、愛知医科大学の神谷英紀先生らが精力的に研究をされてきた（Diabetes Care. 2001:24(6):1093-1098）。細胞内糖代謝の脇道とも言えるポリオール経路を阻害する薬であり、ポリオール経路は糖尿病性神経障害のみならず、内皮機能障害にも重要な経路であるため、キネダックには血管保護作用も期待できる。しかし、効果がよく分からない、食直前に３回飲むのが面倒くさいといった誹謗中傷を浴び、あまり使われなくなってしまった。ケレンディアを第２のキネダックにしないために、尿アルブミン指数を定期的に測定することをお願いしたい。最近の若い医師はCKDやDKDといった言葉に毒されて、尿アルブミンを測定してくれない。先日頂いた紹介状には“糖尿病性腎症はステージG3bです”と書いてあった。それはCKDのステージだ！糖尿病のある人にとって、eGFRの測定は血管予後を十分に反映しておらず、尿アルブミンの方が重要であることをJDDM54が明確に示している（Diabetes Care. 2020;43(5):1102-1110）。上辺だけの流行りの病名に振り回されず“糖尿病性腎症”の病態を熟慮した診療が望まれる。そして合併症・併存疾患のための薬剤が超進化したら“糖尿病になって多少血糖が高くても合併症にならないから楽勝だよ”と言える日が来て、スティグマの一部が解消されるのかもしれない。

【残心（ざんしん）】日本の武道および芸道において用いられる言葉。残身や残芯と書くこともある。文字通り解釈すると、心が途切れないという意味。意識すること、とくに技を終えた後、力を緩めたりくつろいでいながらも注意を払っている状態を示す。また技と同時に終わって忘れてしまうのではなく、余韻を残すといった日本の美学や禅と関連する概念でもある。(Wikipediaより一部抜粋・転載)

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